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Viele Krankheiten werden von Dysbiosen im Darm begleitet und der Verdacht liegt nahe, das da ein ursächlicher Zusammenhang besteht, zum Beispiel weil man sowohl die Probleme als auch deren Lösung mit einer Stuhltransplantation übertragen kann. Mittlerweile hat man schon eine recht genaue Vorstellung davon, welche Darmbewohner in welchem Krankheitsfall helfen könnten. Da liegt es nahe, solche Bakterien ganz gezielt in Form von Probiotika der nächsten Generation, sogenannten NGPs, einzusetzen, statt mit konventionellen Präparaten einen Rundumschlag auf dem Niveau von mittelalterlichem Aderlass zu starten, der unter Umständen mehr schadet als nutzt. Hier kann man verfolgen, wie sich Anaerobutyricum soehngenii von einem unter vielen kommensalen Darmbakterien zu einem heißen Kandidaten für ein NGP gemausert hat.
So kam man Anaerobutyricum soehngenii auf die Spur
Eine Gruppe von Forschenden aus Amsterdam wollte wissen, welche Rolle das Darm-Mikrobiom für das Metabolische Syndrom spielt. Zu diesem Ensemble von Zivilisationskrankheiten zählen Adipositas, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Und so übertrugen sie Stuhlproben von schlanken, gesunden Spendern auf Patienten, die am metabolischen Syndrom litten.
Nach sechs Wochen hatte sich bei den Empfängern die Insulinsensitivität verbessert und die Anzahl an Butyrat produzierenden Bakterien war gestiegen. Bei den Butyratbildnern fiel ihnen auf, das Vertreter der Gattung Anaerobutyricum sich im Dünndarm anreicherten. (Das ist bemerkenswert, das jemand Proben aus dem Dünndarm nimmt. Das tut der Einfachheit halber sonst kaum jemand.)
Wer ist Anaerobutyricum soehngenii?
Eigentlich erblickte Anaerobutyricum hallii das Licht der Forschungswelt als Eubacterium halli, wurde aber, was recht oft passiert, später einer eigenen Gattung zugeordnet. Ein besonderer Stamm der Spezies, L2-7 wurde dabei gleich als neue Art erfasst.
Anaerobutyricum gehört, wie Blautia und Roseburia, zur Familie der Lachnospiraceae. Er gehört zum menschlichen Core-Mikrobiom, den etwa 150 Bakterienarten, die konstant und stabil Mitglied der Darmflora sind.
Wie der Rest der Familie gehört A. soehngenii zu den Butyratbildnern, aber er unterschiedet sich von ihnen darin, dass er neben Zuckerstoffen, die aus Ballaststoffen stammen, auch Milchsäure zur Synthese verwenden kann, solange Acetat anwesend ist.
In seinem Genom finden sich auch Gene, die für die Gallensalz-Hydrolase codieren, was darauf schließen lässt, dass A. soehngenii irgendwie am Stoffwechsel von Gallensäuren beteiligt ist.
Erste Tests im Mausmodell
Nach den ersten mikrobiologischen Untersuchungen, die in erster Linie dazu dienten, das Bakterium grob einzuordnen, musste das Genom der Bakterien noch komplett sequenziert werden, um unangenehme Überraschungen, wie Virulenzgene oder Antibiotikaresistenzen, auszuschließen.
Dann entwickelten die Forschenden ein Mausmodell, anhand dessen sie die Sicherheit und Wirksamkeit ihres Kandidaten bestimmen wollten.
Es stellte sich heraus, das sich mit Einnahme der Bakterien die Insulinsensitivität signifikant verbesserte, außerdem nahmen Fetteinlagerungen in der Leber ab. Dazu passend fanden die Forschenden einen Rückgang in der Synthese von Enzymen, die an der Fettbildung beteiligt sind. Eine weitere, unabhängige Studie zeigte, dass durch A. soehngenii der Butyratgehalt im Stuhl ansteigt und der Stoffwechsel von Gallensäuren sich ändert.
Alle kamen zu dem Schluss, dass Anaerobutyricum soehngenii positive Effekte auf den Wirtsstoffwechsel ausübt und ungefährlich ist. Damit waren die Voraussetzungen für einen Antrag auf Zustimmung der Ethikkommission, die für klinische Studien am Menschen nötig ist, gegeben.
Vom Labor zu industriellen Maßstäben
Die industrielle Produktion einer Bakterienkultur stellt andere Anforderungen an Stämme und Kulturmedien als die Kultivierung im Labormaßstab. Daher ist für den industrialisierten Maßstab noch ein bisschen Optimierungsarbeit nötig.
Das Upscaling von Labor auf industrielle Maßstäbe überließen die Forschenden dann Praktikern, deren Betrieb dafür zertifiziert war. Das Kulturmedium wurde optimiert und dabei von Laborchemikalien auf Lebensmittel umgestellt.
In vier Schritten wurde das Kulturvolumen erhöht, bis schließlich genug im Fermenter war, um 600 Röhrchen mit je 10 ml A. soehngenii Kultur abzufüllen und gefroren zu lagern.
Klinische Studien
Nun waren die Voraussetzungen für klinische Studien am Menschen gegeben und es ging daran, die Befunde aus den Mäusestudien am Menschen zu validieren. Jede Art ist anders und es kann gut sein, dass beim Menschen was ganz anderes rauskommt.
Man rekrutierte 27 männliche, fettleibige am Metabolischen Syndrom leidende Europäer (gemeint sind hellhäutige Menschen, im Englischen oft als „Caucasian“ bezeichnet). Sie schluckten vier Wochen lang täglich verschiedene Dosen von Anaerobutyricum soehngenii. In Milch, damit es im Magen nicht allzu sauer wird. Und obwohl die Bakterien strikt anaerob sind, Sauerstoff für sie also wirklich giftig ist, unter aeroben Bedingungen – um das Leben der Testpersonen zu schonen 😉 . Das sind keine optimalen Bedingungen, aber für ein Pilotprojekt ausreichend.
Die Dosis korrelierte positiv mit einer besseren Insulinsensitivität, einem verbesserten Gallensäureprofil und einer vorübergehenden Zunahme von A. soehngenii im Stuhl. Allerdings waren die Bakterien nach zwei Wochen wieder weitgehend verschwunden – wie so oft bei der Einnahme von Probiotika. Die haben oft Schwierigkeiten, Fuß zu fassen. Allerdings konnten die Forschenden feststellen, dass die Bakterien die etwas ruppige Passage durch den Verdauungstrakt überlebt hatten.
In einer weiteren Studie wurde die Probe durch eine Nasensonde direkt in den Zwölffingerdarm eingebracht – ganz schön tapfer, die Studienteilnehmer. Aber der Dünndarm spielt eine zentrale Rolle in der Glucosesensorik und Regulation der Insulinsekretion. Mit der Gabe der Bakterienkultur stieg die Ausschüttung von GLP-1, einem Hormon, das die Ausschüttung von Insulin reguliert und die Schwankungen des Blutzuckerspiegels nach einer Mahlzeit nahmen ab.
Bingo! – aber was passiert genau?
Für diesen Effekt kommen verschiedene Regulatoren infrage. Wenn die Bakterien Butyrat bilden, geht das wahrscheinlich über die GPR43, einen Rezeptor auf der Zelloberfläche, der hauptsächlich durch kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) aktiviert wird.
Oder A. soehngenii produziert sekundäre Gallensäuren und greift über deren Regulator TGR5 in das Geschehen ein. Auch der könnte die Expression von GLP-1 erhöhen.
Auch der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), der hauptsächlich in Leber, Darm und Niere exprimiert wird und als zentraler Regulator der Gallensäure-, Lipid- und Glukosehomöostase fungiert, kommt infrage.
Es gibt noch einiges zu erforschen, aber es sieht so aus, als hätte Anaerobutyricum soehngenii das Zeug zum NGP – einem Probiotikum der nächsten Generation.
Quelle:
Wortelboer, Koen et al. “From fecal microbiota transplantation toward next-generation beneficial microbes: The case of Anaerobutyricum soehngenii.” Frontiers in medicine vol. 9 1077275. 5 Dec. 2022, doi:10.3389/fmed.2022.1077275
